O guia para formular comprimidos orais de liberação prolongada

Os comprimidos de liberação prolongada, também conhecidos como comprimidos de liberação sustentada, de liberação controlada ou de liberação prolongada, tornaram-se cada vez mais importantes no setor de saúde devido à sua capacidade de manter níveis consistentes de medicamentos no corpo durante um período específico. Esta forma de administração de medicamentos proporciona vários benefícios, incluindo maior conformidade do paciente, minimização dos efeitos colaterais e maior eficácia terapêutica.

Definição de comprimidos de liberação prolongada

Os comprimidos de liberação prolongada são medicamentos projetados para liberar gradualmente um ingrediente ativo durante um período específico. Em vez de ser liberado e absorvido imediatamente após a ingestão, o medicamento contido nesses comprimidos é distribuído de forma constante no corpo, garantindo um efeito terapêutico prolongado. O objetivo é manter uma concentração constante do medicamento na corrente sanguínea, reduzindo potencialmente a frequência de dosagem e minimizando os picos e depressões nos níveis plasmáticos do medicamento (Figura 1).

Figura 1: Nível plasmático da droga para comprimidos de liberação imediata e de liberação prolongada

Importância e benefícios dos comprimidos de liberação prolongada

O desenvolvimento e o uso de comprimidos de liberação prolongada são fundamentais na medicina moderna. Essas formulações oferecem várias vantagens que melhoram o atendimento ao paciente:

1. Melhoria da conformidade do paciente: Os pacientes geralmente precisam de comprimidos de liberação prolongada para tomar seus medicamentos com menos frequência do que os comprimidos convencionais de liberação imediata. Isso pode melhorar a adesão aos regimes de tratamento, especialmente em condições crônicas que exigem o uso de medicamentos a longo prazo.
2. Efeitos colaterais reduzidos: Ao manter níveis estáveis do medicamento no organismo, os comprimidos de liberação prolongada podem minimizar o risco de efeitos colaterais geralmente associados a picos elevados na concentração do produto.
3. Efeito terapêutico aprimorado: Os comprimidos de liberação prolongada garantem uma administração consistente do medicamento ao longo do tempo, o que pode aumentar a eficácia geral do tratamento, garantindo a absorção máxima e prolongando a duração da ação.

As seções a seguir se aprofundarão na mecânica, no desenvolvimento, nas aplicações e nas considerações dos pacientes associadas aos comprimidos de liberação prolongada. Este guia completo procura fornecer uma compreensão aprofundada desse aspecto crucial da ciência farmacêutica e seu impacto significativo nos resultados da saúde.

Mecanismo de ação

O principal objetivo dos comprimidos de liberação prolongada é controlar a taxa de liberação do medicamento no sistema após a ingestão. Várias técnicas, incluindo sistemas de matriz, encapsulamento e métodos de revestimento, conseguem isso. Em todos os casos, o medicamento é incorporado a um sistema que se dissolve ou se decompõe lentamente no corpo, permitindo uma liberação constante do medicamento. O mecanismo de ação específico varia de acordo com o tipo e o desenho do comprimido.

Diferentes tipos de comprimidos de liberação prolongada

Os comprimidos de liberação prolongada podem ser categorizados em dois tipos:

1. Sistemas controlados por difusão: Esses sistemas incluem dispositivos de reservatório e dispositivos de matriz. Nos dispositivos de reservatório, o núcleo do medicamento é envolvido por uma membrana de polímero que controla a taxa de liberação do produto. Nos dispositivos de matriz, o fármaco é distribuído em uma matriz de polímero insolúvel e a taxa de difusão do medicamento rege sua liberação (juntamente com a erosão da matriz em momentos posteriores).
2. Sistemas controlados por dissolução: Esses sistemas controlam a liberação do medicamento modificando a taxa de dissolução do produto no trato gastrointestinal. Isso é geralmente obtido por meio de revestimentos especiais ou da incorporação do medicamento em uma matriz solúvel em água.

Exemplos comuns de medicamentos de liberação prolongada

Muitos medicamentos vêm em formulações de liberação prolongada. Alguns exemplos comuns incluem certos medicamentos cardiovasculares (por exemplo, succinato de metoprolol), analgésicos (por exemplo, pregabalina CR), medicamentos antidiabéticos (por exemplo, metformina ER) e medicamentos psiquiátricos (por exemplo, dextrometorfano/bupropiona ER).

Tabela 1: Exemplos comuns de comprimidos de liberação prolongada

Técnicas de formulação farmacêutica

A formulação de comprimidos de liberação prolongada envolve uma variedade de técnicas farmacêuticas. A escolha da técnica depende muito das propriedades do medicamento, do perfil de liberação desejado e da via de administração pretendida. Algumas técnicas comumente usadas incluem:

1. Formulações de matriz: A abordagem mais comum para obter a liberação prolongada oral, na qual o medicamento é misturado a uma matriz de polímero e comprimido em um comprimido. O comprimido é formulado para liberar o medicamento em uma taxa controlada, à medida que a matriz se dissolve lentamente ou sofre erosão no corpo.
2. Técnicas de revestimento: envolvem a aplicação de uma fina camada de polímero às partículas ou comprimidos do medicamento. O material e a espessura do revestimento são selecionados para atingir a taxa de liberação desejada.
3. Técnicas de encapsulamento: o medicamento é colocado em uma cápsula que se dissolve a uma taxa controlada, liberando o fármaco ao longo do tempo.

Fabricação de comprimidos de liberação prolongada

Há várias maneiras de fabricar comprimidos de liberação prolongada, a saber:

1. Granulação úmida: processo pelo qual os pós secos são aglomerados na presença de um fluido de granulação. A mistura é então seca, deixando para trás grânulos de API e excipiente(s). Esses grânulos são misturados com ingredientes adicionais, como cargas e aglutinantes e comprimidos em tabletes.
2. Granulação a seco: processo pelo qual as misturas de pó são comprimidas em grânulos sem o uso de líquido. Em seguida, esses grânulos são misturados com ingredientes adicionais, como cargas e aglutinantes e comprimidos em tabletes.
3. Compressão direta: um processo simplificado pelo qual as misturas em pó de IFA e excipientes especializados são pesadas, misturadas e comprimidas em comprimidos.

Nos últimos anos, a compressão direta ganhou força como uma alternativa aos processos de granulação tradicionais devido aos seus muitos benefícios econômicos e baseados em recursos, incluindo:

• Etapas de processamento minimizadas
• Redução do consumo de energia
• Custos de trabalho reduzidos
• Maior produtividade

A garantia e o controle de qualidade são essenciais na fabricação de comprimidos de liberação prolongada para garantir que eles atendam às especificações e aos perfis de liberação desejados. Isso envolve testes rigorosos de matérias-primas, materiais em processo e produtos acabados usando métodos como testes de dissolução, testes de dureza e testes de friabilidade.

Aspectos regulatórios na produção de comprimidos de liberação prolongada

A produção de comprimidos de liberação prolongada está sujeita a requisitos regulatórios rigorosos para garantir a segurança, a eficácia e a qualidade. Esses requisitos incluem Boas Práticas de Fabricação (BPF), testes de estabilidade, estudos de bioequivalência e rotulagem adequada.

Ao selecionar os excipientes para uma formulação de liberação prolongada, é importante consultar o Banco de dados de ingredientes inativos (IID) da FDA, que lista os excipientes encontrados em medicamentos aprovados. O IID lista a maior quantidade do excipiente por dose unitária em cada forma de dosagem na qual ele é usado. Esse banco de dados é usado com frequência pelos fabricantes no desenvolvimento de novos medicamentos e medicamentos genéricos, pois fornece dados sobre ingredientes inativos que a FDA já examinou anteriormente.

Como o corpo processa os medicamentos de liberação prolongada

A farmacocinética é a forma como o organismo absorve, distribui, metaboliza e excreta um medicamento. No caso dos comprimidos de liberação prolongada, o medicamento é normalmente absorvido no trato gastrointestinal por um período prolongado. Esse processo de absorção lenta, combinado com a distribuição, o metabolismo e a excreção subsequentes, contribui para manter níveis estáveis do medicamento no organismo.

Efeitos dos medicamentos de liberação prolongada no organismo

A farmacodinâmica trata dos efeitos de um medicamento no organismo. Os comprimidos de liberação prolongada são projetados para proporcionar um efeito terapêutico estável ao longo do tempo. Ao manter níveis consistentes de medicamento, esses comprimidos podem garantir que o fármaco continue a exercer o efeito desejado sem causar picos que possam levar a efeitos colaterais ou quedas que possam tornar o tratamento menos eficaz.

Fatores que influenciam a absorção e a distribuição de comprimidos de liberação prolongada

Vários fatores podem influenciar a absorção e a distribuição de comprimidos de liberação prolongada Isso inclui a idade do paciente, o peso corporal, fatores genéticos, o estado geral de saúde, a presença de alimentos no estômago, o pH do trato gastrointestinal e o uso de outros medicamentos. Alguns APIs também podem ter propriedades que introduzem desafios, como a baixa absorção fora do estômago/trato gastrointestinal superior ou meias-vidas curtas. Esses medicamentos geralmente exigem uma combinação da tecnologia de liberação prolongada com outra abordagem, como a de gastrorretenção, para ampliar a janela de absorção.

Condições tratadas com comprimidos de liberação prolongada

Os comprimidos de liberação prolongada são usados para tratar várias doenças, especialmente aquelas que exigem o gerenciamento de medicamentos a longo prazo. Isso inclui doenças crônicas, como hipertensão, diabetes, condições de dor crônica e distúrbios psiquiátricos, como depressão e ansiedade.

Comparações com medicamentos de liberação imediata

Em comparação com os medicamentos de liberação imediata, os comprimidos de liberação prolongada oferecem várias vantagens, como frequência de dosagem reduzida, melhor adesão do paciente e um efeito terapêutico mais consistente. Entretanto, eles podem não ser adequados para condições que exijam um rápido início de ação ou medicamentos que precisem ser absorvidos rapidamente pelo sistema. Nessas situações, os comprimidos de duas camadas são uma solução atraente.

Comprimidos de duas camadas para várias taxas de liberação

Em um comprimido de duas camadas, uma camada de liberação imediata e uma camada de liberação prolongada são prensadas em uma única unidade, permitindo perfis de liberação personalizados para vários APIs. Os comprimidos de duas camadas também permitem combinações de dose fixa de APIs, em que um efeito imediato e prolongado é obtido em uma única forma de dosagem. Os populares medicamentos de venda livre para tosse e resfriado Mucinex e Mucinex DM (Figura 2) são exemplos de comprimidos de duas camadas com um componente de liberação imediata e outro de liberação prolongada.

Figura 2: Comprimidos de duas camadas de Mucinex®, que apresentam uma camada de liberação imediata para alívio rápido e uma camada de liberação prolongada para administração estendida do medicamento.

Inovações e direções futuras em comprimidos de liberação prolongada

Pesquisas e inovações atuais

O campo dos comprimidos de liberação prolongada está em constante evolução, com pesquisas focadas na criação de sistemas mais eficientes de administração de medicamentos. Alguns dos avanços mais recentes incluem:

1. Sistemas gastrorretentivos de liberação de medicamentos: Os sistemas gastrorretentivos de liberação de medicamentos (GRDDS) são formas de dosagem oral projetadas para prolongar o tempo de permanência no estômago/trato gastrointestinal superior. Os GRDDS são úteis na formulação de medicamentos que são mais bem absorvidos no estômago/trato gastrointestinal superior, apresentam baixa solubilidade em pH alcalino ou sofrem de baixa estabilidade no trato gastrointestinal inferior. Vários medicamentos comerciais utilizam o GRDDS e há muitos em desenvolvimento. Quando combinado com a tecnologia de liberação prolongada, o GRDDS pode melhorar a absorção de medicamentos e, ao mesmo tempo, minimizar as doses e os efeitos colaterais para os pacientes. As abordagens comuns para a gastrorretenção incluem sistemas flutuantes, comprimidos e cápsulas expansíveis/incháveis e sistemas mucoadesivos, todos os quais também podem incorporar elementos de liberação prolongada[1].
2. Mucoadesão: Mucoadesão é a capacidade de uma formulação de aderir a uma membrana mucosa (oral, oftálmica, vaginal, intestinal, etc.). Essa tecnologia é usada no suprimento de medicamentos para aumentar a retenção de ingredientes ativos em um local-alvo para fornecimento local ou sistêmico. Alguns pesquisadores de administração de medicamentos orais aproveitaram os excipientes mucoadesivos, como os carbômeros, para desenvolver adesivos e partículas que aderem ao intestino para aumentar a biodisponibilidade e proporcionar a liberação prolongada do fármaco ao longo do tempo[2]. Semelhante ao GRDDS, essa abordagem garante maior absorção do medicamento e aumenta a biodisponibilidade.
3. Novos formatos para liberação prolongada: A disfagia, ou dificuldade para engolir, é um problema comum e crescente na administração de medicamentos. Estima-se que mais de 16 milhões de pessoas nos Estados Unidos e mais de 40 milhões de pessoas na Europa tenham dificuldade para engolir, o que pode dificultar a administração de comprimidos e cápsulas orais tradicionais[3]. Além das tecnologias de redução do tamanho do comprimido e de revestimento, os formuladores estão procurando incorporar propriedades de liberação prolongada a formas de dosagem mais amigáveis ao paciente, como soluções orais, grânulos e comprimidos de desintegração rápida. Essas abordagens garantirão que grupos disfágicos, como pacientes pediátricos e geriátricos, ainda possam ter acesso aos benefícios da liberação prolongada.

Tendências e oportunidades futuras na área

Olhando para o futuro, o desenvolvimento da medicina personalizada, em que os tratamentos são adaptados às necessidades individuais dos pacientes, provavelmente terá impacto no campo dos comprimidos de liberação prolongada. Além disso, os avanços na tecnologia e na ciência dos materiais podem levar a sistemas de liberação controlada mais sofisticados, como sistemas que podem responder a mudanças no corpo e um aumento nas formas de dosagem "multi-API" para reduzir a carga de comprimidos para os pacientes.

Os comprimidos de liberação prolongada são cruciais na área da saúde moderna, oferecendo vários benefícios, como maior conformidade do paciente, redução dos efeitos colaterais e maior eficácia terapêutica.

Este guia explorou os conceitos básicos dos comprimidos de liberação prolongada, seus processos de desenvolvimento e fabricação, farmacocinética e farmacodinâmica, aplicações clínicas e considerações sobre o paciente. Também discutimos as inovações atuais e as tendências futuras no campo.

Considerando os benefícios das formas de dosagem de liberação prolongada, a pesquisa e o desenvolvimento contínuos nessa área são essenciais. Os avanços nos materiais, nos formatos e na fabricação de medicamentos de liberação prolongada continuarão a gerar tratamentos mais eficazes, melhores resultados para os pacientes e melhorias gerais na prestação de serviços de saúde.

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[1] Vrettos NN, Roberts CJ, Zhu Z. Gastroretentive Technologies in Tandem with Controlled-Release Strategies: A Potent Answer to Oral Drug Bioavailability and Patient Compliance Implications. Pharmaceutics. 2021 Sep 30;13(10):1591. doi: 10.3390/pharmaceutics13101591. PMID: 34683884; PMCID: PMC8539558.

[2] Kaur G, Arora M, Ravi Kumar MNV. Oral Drug Delivery Technologies-A Decade of Developments. J Pharmacol Exp Ther. 2019 Sep;370(3):529-543. doi: 10.1124/jpet.118.255828. Epub 2019 Apr 22. PMID: 31010845; PMCID: PMC6806634.

[3] Sabry, A., Kyriakou, K. and Moerman, M. Fast facts: Neurogenic dysphagia. 2022. https://doi.org/10.1159/isbn.978-3-318-07216-7.