Crescimento no desenvolvimento de medicamentos oculares
A administração de medicamentos no fundo do olho, conhecido como segmento posterior, é o foco da indústria oftálmica nos últimos anos. Várias terapias inovadoras surgiram neste espaço, tais como inibidores de VEGF e implantes intravítreos biodegradáveis, uma vez que novas inovações tem permitido aos formuladores visar mais eficazmente o segmento posterior. Não há dúvida de que injetáveis complexos como estes desempenham um papel importante no mercado farmacêutico, especialmente quando se trata de serviços terceirizados e CDMOs.
Apesar do recente crescimento de produtos injetáveis oculares, os tópicos continuam a ser a forma de dosagem mais proeminente para produtos comercializados oftálmicos e em desenvolvimento. Esta tendência resultou em um aumento generalizado no desenvolvimento de tratamentos para as doenças oculares. No entanto, todas as formas de dosagem oftálmica ainda enfrentam vários desafios de formulação. Nós conversamos com a Dra. Barbara Morgan, diretora global de negócios farmacêuticos da Lubrizol Life Science Health (LLS Health), para explorar as tendências e métodos da indústria com o propósito de ultrapassar os obstáculos impostos pela anatomia e composição química do olho.
Figura 1: citação sobre oftalmologia tópica
O que é a entrega de medicamentos oculares anteriores e quais são os desafios associados a ela?
A entrega de medicamentos oculares pode ser agrupada em duas categorias, sendo elas a entrega de medicamentos posteriores e anteriores, cada uma com os seus próprios obstáculos distintos. A entrega de medicamentos anteriores afeta a porção frontal do olho e geralmente lida com a penetração da córnea. A córnea é a camada transparente que cobre a porção visível do olho e serve para focalizar a luz. É mais comumente direcionada para formulações líquidas tópicas, tais como colírios, incluindo soluções, suspensões e emulsões.
"O problema com os tópicos é que, normalmente, apenas 1-5 % do medicamento administrado numa gota padrão dos olhos é absorvido no local de ação", observa Bárbara. "Isso ocorre principalmente devido ao caminho complicado que um medicamento deve seguir para penetrar no tecido desejado de forma eficaz".
Alguns dos principais obstáculos na entrega tópica ocular resultam da natureza inerente dos tópicos padrão, bem como dos mecanismos naturais do olho. A gota média é de 30-50 μL, enquanto a capacidade da película lacrimal do olho é de apenas 6-8 μL, resultando em um grande desperdício de produto e apresentando uma limitação significativa de entrega.
Para o pouco líquido que resta, a drenagem da solução inata e o piscar de olhos dificultam manter o medicamento farmacêutico tópico no lugar pelo tempo suficiente para ser absorvido. Sem incorporar ingredientes ou tecnologias comprovadas diferenciadas que ajudem a superar esses desafios, a administração frequente do medicamento é necessária para manter um nível de medicamento eficaz. No entanto, isso pode levar a:
- Toxicidade e overdose
- Diminuição da adesão dos pacientes devido a incômodos adicionais
- Aumento do custo caso se lide com um ingrediente farmacêutico ativo (API) caro.
Como os formuladores podem superar os desafios na entrega de medicamentos oculares anteriores?
"Bem, não há uma resposta mágica", diz Barbara. "Além de tornar o medicamento mais solúvel para absorção pela córnea, a qual é naturalmente muito impermeável, a melhor forma de melhorar a entrega do medicamento ao segmento anterior é prolongar o tempo de permanência do fármaco na superfície do olho. Para colírios, a chave é a mucoadesão ou a bioadesão."
A bioadesão geralmente é definida como a aderência entre duas superfícies, sendo pelo menos uma delas biológica. No caso de entrega tópica oftálmica, a superfície do medicamento líquido e a frente do olho são as interfaces relevantes. A bioadesão pode ser introduzida em uma formulação por meio de diversos ingredientes e sistemas de entrega.
Figura 2: demonstração da ligação bioadesiva
"Há alguns criadores de produtos farmacêuticos trabalhando em sistemas de entrega avançados para instilar propriedades bioadesivas, tais como os que utilizam nanopartículas lipídicas sólidas, micelas e lipossomas. Algumas delas são muito promissoras e é emocionante ver tanta inovação no espaço oftálmico", afirma Bárbara. "No entanto, teria de dizer que um dos métodos mais eficazes e bem estabelecidos para conferir bioadesão ou adesão por muco a uma formulação é por meio de uma seleção estratégica do excipiente".
Há muitos polímeros que um formulador pode selecionar para estabelecer a bioadesão em uma formulação, tais como carbômeros, carboximetilcelulose, policarbofila ou alginato de sódio, para citar alguns. A LLS Health é um parceiro voltado para o consumidor que oferece vários excipientes bioadesivos multifuncionais, tais comopolímeros Carbopol® e policarbofila Noveon®.
Figura 3: benefícios dos excipientes bioadesivos
Quais são os obstáculos comuns encontrados na entrega de medicamentos para a parte posterior dos olhos e como superá-los?
"Para doenças oculares posteriores, os excipientes tópicos e bioadesivos não são suficientes para viabilizar uma administração eficaz de medicamentos", observa Bárbara. "A parte posterior dos olhos é considerada uma das áreas mais difíceis de tratar de forma eficaz. Em comparação com a porção anterior, o segmento posterior geralmente não pode ser acessado por uma via tópica devido à impermeabilidade natural do exterior do olho e à distância que um medicamento teria que percorrer para chegar ao local de ação, que geralmente é a retina".
A retina é composta por uma fina camada de tecido que reveste a parte posterior do olho. Esse tecido recebe luz, que depois é convertida em sinais neurais e enviada ao cérebro para reconhecimento. Como esperado, os problemas que afetam essa área são uma das maiores causas de perda de visão, tornando a retina o foco principal de muitos tratamentos posteriores.
Uma vez que os tratamentos tópicos e sistêmicos via administração intravenosa de medicamentos, devido a questões de toxicidade, não são normalmente métodos práticos para tratamento da retina, isso faz com que as injeções oculares e implantes sejam os principais métodos para superar as barreiras da parte posterior dos olhos e entregar terapias eficazes.
Como os desafios oculares estão definindo as tendências do setor?
"Devido ao aumento do interesse em parenterais oculares para doenças da retina, bem como o foco contínuo em tópicos oculares para terapias anteriores, estão em evidência alguns temas recorrentes com novos produtos no mercado e em desenvolvimento", comenta Bárbara. Algumas delas são:
- Concentração crescente de formulações sem conservantes, incluindo frascos oftálmicos multidose estéreis
- Desenvolvimento de terapias combinadas
- Formulações cada vez mais complexas, como sistemas de liberação prolongada
- Foco em terapias para doenças da retina
- Atividade que precede a iminente expansão dos genéricos, já que as patentes de vários medicamentos críticos estão prestes a expirar
"Estas tendências já estão evoluindo no espaço farmacêutico oftalmológico, o que podemos ver em primeira mão com o significativo aumento no financiamento de capital de risco para o segmento ocular, introdução de produtos sem conservantes como o RESTASIS Multidose®, e aumento de projetos com foco em injetáveis oculares e implantáveis, seja para um projeto genérico, 505(b)(2), ou um novo ativo", afirma Barbara.
Frascos oftálmicos multidose estéreis
Embora as formulações de frascos oftálmicos sejam normalmente preparadas com conservantes para evitar contaminação, há um impulso recente para se afastar dessas substâncias devido a preocupações com toxicidade e irritação. Os desenvolvedores começaram a procurar alternativas aos conservantes comuns, como o cloreto de benzalcônio (BAK) e as embalagens de uso único, que podem ser sem conservantes, mas geralmente são caras. Isso deu origem ao uso de frascos multidose estéreis, como o que vimos com o frasco do RESTASIS Multidose® produzido pela Aptar Pharma. Outros fabricantes de frascos multidose são a Aero Pump GmbH e a Nemera, e ainda vários outros participantes procurando entrar neste espaço devido ao recente crescimento.
Terapias combinadas
Para doenças como glaucoma ou após uma cirurgia como a das cataratas, muitas vezes são necessários vários medicamentos diferentes para um tratamento eficaz. Eles geralmente são anti-inflamatórios e analgésicos tópicos, entre outros, e costumam ser administrados com frequência como várias gotas nos olhos. Entretanto, isso pode ser um incômodo para os pacientes e muitas vezes leva a baixa adesão devido à frequência da administração terapêutica. Em razão disso, as empresas farmacêuticas estão explorando tópicos de combinação de API, que permitem haver apenas um conjunto de colírios para os olhos em vez de vários frascos que precisam ser administrados em momentos diferentes.
Sistemas de liberação prolongada e terapias para a retina
Já que muitos pacientes afetados por doenças da retina são mais de 50 e os métodos de tratamento padrão podem ser altamente invasivos, a adesão do paciente pode ser um problema significativo com doenças oculares posteriores. As terapias de liberação prolongada têm a vantagem de uma eficácia que dura várias semanas a meses, ou mesmo anos, reduzindo a frequência da administração do tratamento e o subsequente uso pelo consumidor. A indústria farmacêutica reconheceu essa necessidade não atendida e lançou vários injetáveis e implantes oftálmicos de longa ação. Os implantes oculares constituem cerca de um terço de todos os implantes aprovados pela FDA no mercado e têm quase o dobro do número em desenvolvimento clínico. A liberação sustentada também é essencial nos tópicos oculares e vista mais comumente na forma de bioadesão à córnea ou conjuntiva para garantir um tempo prolongado de contato do medicamento com o olho.
Expansão de genéricos
Com o primeiro blockbuster genérico do medicamento para olhos secos RESTASIS® cujo lançamento está previsto em breve, e as patentes dos injetáveis Lucentis® e Eylea® para degeneração macular relacionada com a idade (DMRI) expirando este ano, o mercado oftálmico já está em alta com o desenvolvimento de produtos genéricos. Várias patentes de outros medicamentos oftálmicos vão expirar nos próximos anos e certamente veremos um aumento nas aprovações de novas solicitações abreviadas de medicamentos pela FDA (ANDA).
Apesar dos desafios, você vê crescimento no mercado ocular?
"Com certeza! Através de nossos colegas do setor e clientes, testemunhamos uma enxurrada de avanços no espaço oftálmico, com mais para vir. As doenças posteriores estão recebendo muita atenção, mas estou particularmente interessada em ver o que surge com os tópicos oculares para as doenças da parte da frente dos olhos", observa Barbara. "Entre 2015 e 2018, foi observado um aumento de 800 % nas aprovações de novos medicamentos oculares, em que uma parte deles são tópicos. A doença do olho seco e o glaucoma são duas das principais indicações oftálmicas com tratamentos em desenvolvimento, e a terapia primária ali é o colírio".
Ainda há uma necessidade significativa não atendida em todos os formatos de produtos de medicamentos oculares e a indústria está preparada para um início de crescimento. A saúde oftalmológica tem cada vez mais importância, pois vemos continuamente um aumento no tempo de tela digital, na idade da população e na poluição do ar. A Organização Mundial da Saúde estima que cerca de 2.2 bilhões de pessoas em todo o mundo sofrem alguma forma de deficiência visual.
A LLS Health é fortalecida pelas parcerias que estabelecemos com nossos clientes e impulsionada pelas necessidades dos consumidores, com o objetivo final de criar soluções que melhorem a vida dos pacientes. Estamos possibilitando que os formuladores inovem e atendam a essa crescente demanda ocular por meio da funcionalidade de excipientes integrados, serviços CDMO e suporte técnico e regulatório contínuo. Na LLS Health, a diferença está dentro - fale conosco hoje para saber mais.
Autores:
Barbara Morgan | diretora global de negócios farmacêuticos, LLS Health
Ashley M. Rein | Especialista técnica em marketing
