O desafio da biodisponibilidade

Entre 40-70 % dos medicamentos comercializados e até 90 % de todas as novas entidades químicas (NCEs) registradas sofrem de baixa solubilidade em água, o que significa que não se dissolvem facilmente em uma solução aquosa. Isso pode ter consequências negativas significativas para a biodisponibilidade do ingrediente farmacêutico ativo (API), com um impacto potencial no efeito terapêutico por sua vez.

A baixa solubilidade em NCEs é um problema significativo porque pode prejudicar a inovação, sobretudo em medicamentos injetáveis e orais. Para resolver o problema, o mercado de excipientes que aumentam a solubilidade e respectivas tecnologias está crescendo rápido, expandindo-se a uma taxa composta de crescimento anual de quase 13 % no período de 2014 a 2024¹.

O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS) é muito utilizado na indústria farmacêutica para descrever e definir a solubilidade de um API. Ele divide as moléculas em quatro classes separadas de acordo com seu comportamento ao interagir com a água.

Apinovax – Sistema de Classificação Biofarmacêutica
Figura 1

Em particular, duas classes de moléculas são um desafio quando se trata de formulação de medicamentos. As moléculas de classe II apresentam alta permeabilidade, o que significa que podem ser absorvidas pelo corpo humano, mas apresentam baixa taxa de solvatação, o que limita sua biodisponibilidade in vitro e in vivo. As moléculas de classe IV apresentam baixa solubilidade e permeabilidade, o que não apenas significa que são difíceis de dissolver em uma formulação padrão à base de água, mas também que não são bem absorvidas pela mucosa intestinal ou outros tecidos humanos, o que afeta seu efeito terapêutico.

Contudo, existem técnicas que podem ser aproveitadas para melhorar a solubilidade, aumentar a biodisponibilidade e permitir que esses APIs sejam formulados em medicamentos viáveis.

Diferentes técnicas para superar os desafios de solubilidade

Pode-se usar várias técnicas para ajudar a superar os problemas de solubilidade do medicamento, dependendo das características únicas do API em questão, bem como das especificidades da formulação e da forma de dosagem:

Modificação química do API
Alguns exemplos incluem modificação de pH com o uso de excipientes ácidos ou básicos para aumentar a solubilidade de APIs ionizáveis. A formação de sal, por meio da qual os APIs convertem-se em sais, é outra abordagem; muitos APIs são mais solúveis na forma de sal. A PEGilação com o uso de polietilenoglicol para formar um conjugado com o API é outra abordagem, assim como a tecnologia PEGPLUS™, oferecida pela LLS Health.
Encapsulação
O encapsulamento de APIs dentro de micelas e lipossomas usando compostos anfifílicos para permitir a entrega de APIs hidrofóbicos ou proteger grandes moléculas, são abordagens possíveis. Tecnologia LyoCell®, nanopartículas lipídicas sólidas e encapsulamento de polímero são outros métodos possíveis para o aumento de solubilidade.
Complexos de inclusão
As β-ciclodextrinas – oligossacarídeos cíclicos em forma de toróides solúveis em água com uma superfície hidrofílica e um núcleo hidrofóbico oco – podem ser usadas para aprisionar APIs e transportá-los através de membranas biológicas. A soroalbumina também pode ser complexada com APIs para formar nanopartículas bioabsorvíveis com maior solubilidade e taxa de dissolução.
Modificação física do API
A modificação física pode ser usada para melhorar a solubilidade dos APIs. Utiliza-se Nanomilling para aumentar a proporção de área de superfície para volume de um API reduzindo o tamanho da partícula em um veículo líquido (normalmente aquoso) por meio de moagem. A micronização é uma abordagem semelhante que usa moagem a jato para reduzir o tamanho das partículas à escala de mícrons.

Outras abordagens físicas se concentram na estrutura molecular dos APIs:

Cocristais – materiais projetados compostos por moléculas API e formadores de cocristais (coformadores AKA) que formam uma rede cristalina única – podem melhorar a solubilidade.
Soluções e dispersões amorfas também são usadas para aumentar a taxa de dissolução de APIs. Esses sistemas funcionam interrompendo a estrutura cristalina de um API e mantendo o API em um estado amorfo mais solúvel.

Várias dessas técnicas de formulação para medicamentos pouco solúveis são possibilitadas pelo uso de excipientes. As dispersões sólidas amorfas (ASDs) são um grande exemplo.

Excipientes em ação

Ao desenvolver medicamentos, formular APIs em dispersões sólidas amorfas (ASD) está se tornando cada vez mais atraente como uma abordagem para melhorar a solubilidade e a biodisponibilidade de medicamentos orais pouco solúveis em água. A adição de um excipiente de alta qualidade que estabilize o medicamento na forma amorfa é essencial para garantir o sucesso do medicamento final com o uso dessa abordagem.

Os métodos de preparação para formação de partículas API não cristalinas incluem processos de a extrusão a quente (hot-melt) e evaporação de solvente, como secagem por pulverização.

A secagem por pulverização é um processo contínuo que envolve a transformação de uma alimentação líquida que contém, por exemplo, um API e um excipiente polimérico ao pulverizar o alimento em um meio de secagem quente, como o ar. Essa abordagem permite que as propriedades das partículas resultantes sejam controladas com precisão. A secagem por pulverização oferece benefícios específicos quando se trata de aumento da solubilidade. É aplicável a uma ampla gama de API e excipientes, desde que sejam solúveis em solventes orgânicos voláteis. Uma das principais vantagens desse processo é que ele não expõe o API ao calor excessivo durante a fabricação da dispersão amorfa (em oposição à extrusão por fusão a quente).

Alguns dos excipientes poliméricos mais comuns usados para estabilizar medicamentos como ASD são polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (PVP/VA), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC); succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC-AS) e Soluplus® (copolímero de enxerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinil-polietileno glicol). A seleção de excipientes poliméricos para estabilizar medicamentos como ASD é complexa. Uma de suas limitações é a quantidade de medicamento que podem estabilizar, que normalmente está abaixo 40 %. LLS Health recently developed Apinovex™ polymers suitable for stabilizing up to 80% API as ASD. Os polímeros Apinovex™ abrem a porta para a produção de uma ampla variedade de formas de dosagem sólidas orais de nova geração.

Apinovax - Fig 2
Figura 2

A necessidade de novos excipientes

Os excipientes desempenham um papel fundamental na maximização da biodisponibilidade de NCEs pouco solúveis. Contudo, não existe uma solução de excipiente "tamanho único" capaz de ter um impacto positivo na solubilidade em todos os casos. À medida que o número de NCEs pouco solúveis aumenta, a necessidade do mercado por novos excipientes aumentará.

A atual falta de um caminho de aprovação simplificado está criando desafios significativos. Em 2020, uma pesquisa da famacopeia dos EUA de formuladores de medicamentos, 84 % afirmaram que a lista atual de excipientes presentes nos medicamentos aprovados impõem limitações ao desenvolvimento de medicamentos². E 28 % experimentaram a descontinuação no desenvolvimento de um medicamento por causa das limitações do excipiente. Como resultado, a FDA dos EUA está considerando desenvolver um programa-piloto para a avaliação toxicológica e de qualidade de novos excipientes.

A LLS Health se dedica a garantir que haja excipientes eficazes e confiáveis disponíveis para abordar problemas de solubilidade, independente do perfil do NCE. A Lubrizol desenvolveu recentemente uma gama de novos excipientes poliméricos para alcançar esse objetivo, os polímeros Apinovex™ para uso oral e os excipentes Apisolex™ para produtos injetáveis. Fale conosco para saber mais.

1. https://klinegroup.com/reports/solubility_enhancement_pharmaceutical_oral_solid_dosage_forms/
2. https://www.pharmtech.com/view/usp-novel-excipients-survey-stakeholders-views-current-state-excipient-innovation

Como aproveitar excipientes para resolver o desafio da biodisponibilidade