Não é segredo que os problemas de solubilidade e biodisponibilidade continuam a desafiar os formuladores e os desenvolvedores de medicamentos. Aproximadamente o 60-90% dos novos ingredientes farmacêuticos (APIs) no processo de desenvolvimento e mais de 40% dos utilizados em reformulações são escassamente solúveis em água (1). Devido ao número crescente de candidatos pouco solúveis em água, está claro que são necessárias novas soluções eficazes para aumentar a solubilidade. Entretanto, as estatísticas demonstram claramente que ainda não há tecnologias ou excipientes o suficiente eficazes no mercado - nem aqueles que são suficientemente vendáveis - para proporcionar um aumento suficiente da solubilidade.
A falta de soluções adequadas para obter o aumento da solubilidade eficiente e em escala impacta no desenvolvimento de várias formas de dosagem. Dessas, é importante destacar as dosagens parenterais devido à ampla aplicação dos sistemas parenterais em várias áreas terapêuticas. Em 2019, a FDA estimou que cerca de 42% das novas entidades moleculares (NMES) aprovadas eram formulações parenterais. (2) A ampla variedade de formas de aplicação de dosagem parenteral significam que os desafios da solubilidade podem afetar diversas áreas terapêuticas, incluindo os medicamentos contra o câncer.
As formas de dosagem parenteral são um sistema de administração fundamental para o setor de oncologia. Em 2017, 27.5% dos NMEs parenterais foram destinados a medicamentos oncológicos. (3) Para que o setor atenda às necessidades contínuas de medicamentos contra o câncer novos e eficientes, as soluções em escala para melhorar a solubilidade parenteral serão fundamentais. Vamos dar uma olhada mais de perto no desenvolvimento da oncologia para entender as necessidades específicas das formulações contra o câncer e as ferramentas e técnicas disponíveis para melhorar a solubilidade.
Entendendo os desafios atuais da formulação de drogas oncológicas
Além do crescente número de IFAs hidrófobos em desenvolvimento, os desenvolvedores de medicamentos à procura de terapias oncológicas viáveis também precisam mitigar os desafios dos IFAs potentes e possíveis efeitos adversos. Os compostos e veículos de entrega usados para tratar o câncer são muito mais tóxicos do que a maioria das outras moléculas de medicamentos usadas para tratar outras doenças.
Segurança, qualidade e eficácia constituem os valores fundamentais que lideram o processo dos medicamentos modernos. Para atender a esses pilares, as equipes de descoberta e desenvolvimento em estágio inicial estimam e trabalham em direção à máxima dose tolerada, que é a dose mais alta tolerável para não causar efeitos colaterais inaceitáveis. No entanto, os candidatos a medicamentos cada vez mais tóxicos e insolúveis aumentam as dificuldades para atingir o equilíbrio certo.
Se considerados cuidadosamente, os métodos de administração de medicamentos podem fornecer as ferramentas para superar essas inconveniências. Idealmente, as terapias oncológicas deveriam ser administradas por via oral, pois isso elimina a necessidade de equipamento especializado - como seringas e aparelhos de infusão intravenosa (IV) - e também é mais atraente para os pacientes. No entanto, a maioria das IFAs utilizadas em tratamentos oncológicos demonstra pobre biodisponibilidade oral e maior potencial de irritação do trato gastrointestinal (GI). Além disso, a toxicidade geral do medicamento oncológico pode ser exacerbado pela toxicidade do veículo do medicamento ou do excipiente utilizado na formulação. Portanto, é mais comum que os medicamentos contra o câncer sejam administrados por via parenteral, seja por infusão intravenosa ou por injeção. Além de reduzir a irritação do trato gastrointestinal, a infusão intravenosa é a maneira mais eficaz de administrar o medicamento diretamente na corrente sanguínea, aumentando assim a biodisponibilidade da droga. No entanto, a obtenção de um parâmetro desejável de biodisponibilidade ainda é prejudicada por IFAs pouco solúveis em água no processo do desenvolvimento.
Potencial dos excipientes parenterais de última geração em medicamentos oncológicos
Como as soluções atuais de aumento de solubilidade não atendem totalmente às demandas do setor farmacêutico, os novos excipientes poliméricos estão se tornando uma opção atraente para o desenvolvimento de terapias oncológicas, bem como de medicamentos para várias outras doenças. Apesar do aumento da incorporação de excipientes inovadores na formulação de novos medicamentos, especialmente na busca por agentes anticâncer eficazes, ainda há hesitação por parte de alguns desenvolvedores e formuladores.
Como os órgãos reguladores de medicamentos admitem uma relação risco-benefício muito maior no segmento oncológico, as formulações de medicamentos não otimizados têm encontrado mais facilidade para chegar ao mercado. No entanto, é essa maior relação custo-benefício e aceptação o que fez com que muitos outros formuladores de oncologia estivessem abertos à ideia de aproveitar os novos excipientes em seus projetos de desenvolvimento de medicamentos. Isso possibilitará uma aproximação mais segura para a formulação de medicamentos e o desenvolvimento de terapias melhor toleradas pelos pacientes.
O polímero Apisolex™ desenvolvido pela Lubrizol Life Science Health (LLS Health), é uma tecnologia comprovada versátil, eficiente e segura que ajuda a superar as deficiências das técnicas atuais de melhoras da solubilidade. [1][2][3][CFR4][CFR5][GJ6]O excipiente Apisolex é um copolímero biodegradável, biocompatível, anfifílico, que utiliza tecnologia micelar. Embora as micelas poliméricas não estejam envolvidas diretamente na solubilização das IFAs, seu mecanismo de encapsulação constitui uma maneira comercialmente comprovada de criar nanopartículas estáveis que podem ajudar à solubilidade das IFAs.
Melhora na solubilidade
A redução do tamanho das partículas de IFAs é uma maneira eficaz de combater os problemas de solubilidade por meio da criação de nanopartículas de IFA cristalino que podem ser usadas em praticamente qualquer via de administração. As micelas poliméricas constituem um método comprovado para criar nanopartículas estáveis. O polímero Apisolex utiliza tecnologia micelar para encapsular moléculas de IFA hidrófobo, aumentando a solubilidade do IFA em até 50,000 vezes com perda mínima de IFA e mais de 90% de recuperação.
Tabela 1: Exemplos de medicamentos à base de micelas poliméricas em ensaios clínicos ou provas aprovadas. Adaptado de Hwang, D. et al (2020)4
Possibilidade de carga de medicamento mais alta
Os agentes complexantes de inclusão tradicionais usados nas formulações só atingem proporções de IFA para solubilizante de 1:100. Entretanto, o excipiente Apisolex pode atingir uma proporção de solubilização elevada como de 40:100. Isso reduz bastante a quantidade de excipiente polimérico usado na forma de dosagem final, permitindo um aumento do MTD ou a redução do volume total do medicamento administrado.
Melhora de segurança
Em comparação com outros polímeros solúveis em água, como o PEG, o polímero Apisolex demonstra melhor perfil de toxicidade e segurança. Gerado a partir de blocos de componentes seguros baseados em aminoácidos, o copolímero anfifílico Apisolex incorpora um bloco hidrófilo de poli(sarcosina) e um segundo bloco de encapsulamento de fármacos, composto por uma mistura de poli(aminoácidos) hidrófobos D e L. Dessa forma, o polímero Apisolex apresenta uma toxicidade baixa inerente.
Simplificar a comercialização
Uma das barreiras que os desenvolvedores e formuladores enfrentam quando procuram melhorar a solubilidades dos IFAs hidrófobos é o uso de técnicas de formulação complicadas. No entanto, alguns excipientes novos, como o polímero Apisolex, utilizam técnicas simples e escaláveis. Isso permite que os criadores avancem de forma rápida e confiante de estudos de viabilidade para as boas práticas de fabricação e diretamente para a comercialização, aproveitando os processos com que estão familiarizados. Além disso, os novos excipientes proporcionam um nível de proteção da propriedade intelectual que não apresentam os excipientes tradicionais. Permitem também a reformulação de medicamentos previamente aprovados através da via 505(b)(2) da FDA. Isto dá aos formuladores a oportunidade de acelerar a colocação no mercado de IFAs existentes e ajudar a criar melhores terapias que ajudem os pacientes.
Aumento da estabilidade
O polímero Apisolex possui um ótimo perfil de estabilidade. Isto permite a criação de um medicamento liofilizado estável ou, quando formulado um IFA estável, permite a criação de um medicamento baseado numa solução estável. A forma liofilizada de um medicamento criado com a tecnologia Apisolex pode ser reconstituída em soro fisiológico em menos de 30 segundos.
Novos truques com medicamentos antigos: o polímero Apisolex testado com paclitaxel
Tradicionalmente, os veículos de Cremophor-etanol (Kolliphor® EL) têm sido utilizados para melhorar a solubilidade de medicamentos oncológicos parenterais, como o paclitaxel. No entanto, o Cremophor EL não é um veículo inerte para o medicamento. Sabe-se que exerce uma série de efeitos biológicos, como hipotensão, e até mesmo foi associado à anafilaxia em alguns casos. (5)
De fato, os pacientes que recebem tratamentos que contêm Cremophor EL têm que receber frequentemente uma dose prévia de esteroides ou de anti-histamínicos para reduzir os efeitos secundários adversos do veículo. O exemplo demonstra claramente como a forma de dosagem e o veículo do medicamento limitam o MTD dos fármacos de quimioterapia.
Ao utilizar excipientes com perfis de segurança mais atrativos, como o polímero Apisolex, a ocorrência de efeitos secundários relacionados com a perfusão pode ser grandemente reduzida, e pode também eliminar a necessidade de pré-medicação para diminuir as reações adversas, Como tal, a segurança e a toxicidade do excipiente Apisolex foram avaliadas num estudo para melhorar a solubilidade do paclitaxel.
Os resultados mostraram que a formulação Apisolex/paclitaxel foi bem tolerada em provas com animais, demonstrando uma atividade equivalente à do paclitaxel isolado em termos de citotoxicidade in vitro e tolerabilidade in vivo. O medicamento liofilizado foi reconstituído em menos de 30 segundos e o processo provou ser mais de 90% eficaz, com um tamanho de partícula pequeno e uma distribuição de tamanho estreito. A formulação Apisolex/paclitaxel tem demonstrado mais de 36 meses de estabilidade em condições ambientais até a data sem alteração nas propriedades físico-químicas.
Hora de experimentar novas abordagens
Para os formuladores de medicamentos, a solubilidade e a carga de medicamentos em formas de dosagem parenteral continuam sendo grandes desafios. Além disso, está a demorar o desenvolvimento de medicamentos muito necessários, especialmente no mercado da oncologia. Dentro do setor, é evidente que as soluções e tecnologias atuais oferecidas para melhorar a solubilidade dos medicamentos não são suficientes para atender às necessidades do formulador e dos pacientes ao mesmo tempo. As tecnologias seguras e eficientes, que permitem a solubilidade - como o polímero Apisolex - apresentam uma solução poderosa para os projetos parenterais mais difíceis e beneficiam tanto os criadores de medicamentos como os pacientes. Com a melhora da aceitação do uso de novos excipientes em formulações parenterais, os formuladores podem continuar a utilizar técnicas de formulação simples e preferenciais para criar melhores terapias que mudam a vida das pessoas, conforme as exigências do mercado.
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Referências
(1) Vo CL, Park C, Lee BJ. Current trends and future perspectives of solid dispersions containing poorly water-soluble drugs. Eur J Pharm Biopharm. 2013;85(3 Pt B):799-813. doi:10.1016/j.ejpb.2013.09.007 <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24056053/>
(2) Van Arnum P. Tracking Parenteral Drugs in New Drug Approvals. DCAT Value Chain Insights. Atualizado: 12 de fevereiro de 2020 Acessado em janeiro de 2023. <https://www.dcatvci.org/features/tracking-parenteral-drugs-in-new-drug-approvals/>
(3) Dupont P. Snapshot of the Parenteral Drug Delivery Market. Pharmaceutical International, Inc. Acessado em janeiro de 2023 <https://www.pharm-int.com/2022/06/01/snapshot-of-the-parenteral-drug- delivery-market/>
(4) Hwang, D., Ramsey, J. D. & Kabanov, A. V. Polymeric micelles for the delivery of poorly soluble drugs: From nanoformulation to clinical approval. Adv Drug Deliv Rev. 2020; 156: 80–118. doi:10.1016/j.addr.2020.09.009 <https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X20301332>
(5) Gelderblom H, Verweij J, Nooter K, Sparreboom A. Cremophor EL: the drawbacks and advantages of vehicle selection for drug formulation. Eur J Cancer. 2001;37(13):1590-1598. doi:10.1016/s0959-8049(01)00171-x <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11527683/>
