O caminho regulatório da FDA 505(b)(2) para aprovação de medicamentos, que permite que os candidatos usem os dados de segurança existentes como evidência, continua a crescer em popularidade. Os inovadores estão ansiosos para aproveitar o caminho 505(b)(2) para criar uma jornada simplificada em direção ao mercado. Enquanto isso, a capacidade de citar estudos existentes também implica risco reduzido quando comparado ao risco de um medicamento em investigação falhar nas verificações de segurança.
Frequentemente, a via 505(b)(2) é escolhida ao desenvolver uma forma farmacêutica diferenciada para um medicamento já existente no mercado. Os desenvolvedores de medicamentos obtêm vantagem competitiva ao aprimorar as propriedades do medicamento, como proporcionar maior conformidade por meio de uma dosagem mais fácil ou melhor desempenho biológico utilizando uma via de administração diferente.
A seleção de ingredientes inativos ou excipientes adequados é crucial ao otimizar uma nova formulação para a via 505(b)(2). Por exemplo, inovadores que buscam solubilidade aprimorada de um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) e proteção da PI podem recorrer a um excipiente que oferece essas vantagens. Novos excipientes respaldados por dados de segurança adequados ao uso pretendido podem ser a chave para desbloquear os benefícios da via 505(b)(2).
Nós nos reunimos com a Diretora de Estratégia Regulatória e de Sustentabilidade da Lubrizol Life Science - Health (LLS Saúde), Meera Raghuram, e com o Presidente da Divisão CDMO da LLS Saúde, Robert Lee, para discutir importantes considerações referentes ao desenvolvimento de medicamentos 505(b)(2) e práticas recomendadas para alavancar novos excipientes.
Benefícios da via 505(b)(2)
As vantagens oferecidas pela via 505(b)(2) não se limitam à redução do risco e à diferenciação competitiva. A via 505(b)(2) também pode ajudar no gerenciamento do ciclo de vida, abrangendo todas as empresas, de pequenas a grandes farmacêuticas.
"Por exemplo, a TriCor adotou a tecnologia de nanomilling para desenvolver uma versão aprimorada de seu produto de fenofibrato visando eliminar o efeito de alimentação rápida junto com o aumento da biodisponibilidade oral para que a TriCor pudesse se diferenciar da concorrência genérica." -Robert
Enquanto isso, a capacidade de aproveitar os dados de segurança existentes tem o impacto adicional de potencialmente aumentar a velocidade e reduzir custos, o que é especialmente benéfico para empresas menores.
"Por exemplo, se você converteu um comprimido oral em um adesivo transdérmico, a carga de segurança/toxicidade é muito menor, porque você está aproveitando o perfil de segurança/toxicidade estabelecido e fazendo a ponte para a nova via de exposição. Qualquer dado incremental seria limitado a preencher quaisquer lacunas para garantir a segurança da nova via de exposição. - Meera
A via 505(b)(2) permite que as empresas se concentrem em como fazer a melhor formulação - uma que viabilize a diferenciação no mercado e que possa permitir melhorias incrementais, como formas de dosagem mais confortáveis para o paciente.
Principais considerações no desenvolvimento de produtos 505(b)(2)
"As principais considerações na seleção de excipientes costuma se resumir a 'Funciona, é seguro e, o que é muito importante, possibilita a proteção da PI?'" - Robert
Com isso em mente, há alguns pontos-chave a serem lembrados ao tomar decisões sobre um excipiente. Em primeiro lugar, a escolha do excipiente deve ser feita nas fases iniciais e após a definição do perfil do produto-alvo (TPP). O TPP especifica as características desejadas de um medicamento, que podem incluir propriedades relacionadas à segurança ou eficácia. Isso é fundamental porque, do ponto de vista técnico, um medicamento pode precisar de solubilidade melhorada ou atingir uma carga de medicamento mais alta para atender ao TPP.
No entanto, as propriedades físico-químicas não são a única área de importância no desenvolvimento de fármacos. Para que o projeto seja bem-sucedido, as preocupações do paciente e os fatores comerciais também devem ser considerados ao escolher um excipiente, a saber:
- Para os pacientes, as principais preocupações são a facilidade de administração e a redução dos efeitos colaterais; portanto, os excipientes devem melhorar o desempenho nessas áreas.
- Do ponto de vista comercial, a proteção da PI é crítica
- O desenvolvimento de um portfólio robusto de patentes é uma parte fundamental da estratégia comercial de medicamentos.
- As patentes de novos medicamentos costumam fazer referência a várias formulações utilizando diferentes excipientes e técnicas de formulação, de modo a fornecer a proteção mais ampla possível para o inovador. Como tal, obter proteção da PI em um produto 505(b)(2) pode ser particularmente difícil, e novos ingredientes e tecnologias podem ser necessários para enfrentar esses desafios de PI.
Em muitos casos, a utilização de novos excipientes pode ser uma escolha ideal para atender aos critérios de proteção da PI e às preocupações físico-químicas e do paciente.
Escolha de um novo excipiente para reformulação 505(b)(2)
"Ao desenvolver um produto, você deve mostrar não só o que funciona, mas também o que não funciona. Assim, novas formulações podem precisar olhar além dos produtos listados em IID para esculpir a PI em um produto 505}(b)(2)." - Robert
Novos excipientes, mesmo aqueles que ainda não têm precedência de uso na via de administração desejada, podem ser uma excelente escolha se realmente melhorarem a formulação e se for possível estabelecer um perfil de segurança razoável. Isso é especialmente verdadeiro nos casos em que os inovadores exploraram excipientes listados no banco de dados de ingredientes inativos (IID) aprovados e o novo excipiente melhora as propriedades desejadas.
"Na via 505(b)(2), é especialmente viável usar excipientes que podem ter precedência em outra via de exposição, como em qualquer caso o perfil de segurança do produto existente deverá ser adaptado ao novo uso. Não é preciso dizer que, para qualquer excipiente com precedência em outra via de exposição ou uma nova entidade química, serão necessárias informações de segurança adequadas para o uso pretendido." - Meera
Além disso, houve feedback do mercado de que o uso de novos excipientes é desejado, de modo que a FDA está tomando medidas para encorajar o uso de novas tecnologias. Isso abrange o Programa Piloto de Revisão de Novos Excipientes, que permite que os fabricantes de excipientes obtenham a revisão da FDA de certos novos excipientes antes de seu uso em formulações de medicamentos. Para compostos oncológicos em particular, a relação risco-benefício pode permitir mais flexibilidade da FDA para colocar no mercado medicamentos transformadores.
Por fim, é importante considerar a qualidade e a segurança do fornecimento na seleção de novos excipientes. Há uma diferença entre incorporar um polímero acadêmico de bancada vs. um produto excipiente bem caracterizado e fabricado com boas práticas de fabricação (GMP) de um fornecedor confiável. Escolher a segunda opção pode atenuar a variação de lote para lote e garantir que haja dados de suporte para mostrar que o polímero é seguro para uso em produtos comerciais.
Apresentação dos polímeros Apinovex™ e Apisolex™ para formulações 505(b)(2)
Na LLS Saúde, entendemos o importante papel que os novos excipientes desempenham no desenvolvimento de medicamentos, e é por isso que desenvolvemos excipientes de polímeros inovadores Apinovex™ e Apisolex™ para formulações orais e parenterais, respectivamente.
- Polímeros Apinovex™ são excipientes de ácido poliacrílico de alto peso molecular projetados para fornecer benefícios de processamento e formulação para dispersões sólidas amorfas (ASDs) secas por pulverização. Esses polímeros permitem que os formuladores aumentem a solubilidade oral do medicamento, facilitem o carregamento de medicamento alto e estável de até 80 % e podem permitir comprimidos/cápsulas menores e mais fáceis de ingerir.
- O polímero Apisolex™ é um excipiente à base de poli (aminoácido) de grau injetável, seguro e compatível com GMP para uso em formulações parenterais. Ele pode aumentar a solubilidade de APIs hidrófobas em até 50,000 vezes, permite alta carga de medicamento e é compatível com técnicas de formulação simples. O polímero Apisolex produz produtos injetáveis com menos reações adversas e, quando liofilizado, pode ser rápida e facilmente reconstituído em solução salina.
Ter excipientes para uso oral e parenteral proporciona flexibilidade caso a forma de dosagem precise mudar dependendo das propriedades do medicamento. Enquanto isso, as propriedades dos polímeros Apinovex e Apisolex podem ajudar os clientes que, de acordo com seu TPP, buscam superar simultaneamente os desafios de solubilidade, aumentar a carga de medicamentos e oferecer produtos mais confortáveis para o paciente.
Além disso, a incorporação de polímeros Apisolex ou Apinovex pode fornecer proteção de patente para medicamentos reformulados - abordando uma grande preocupação comercial. Os formuladores que usam qualquer um desses polímeros recentemente patenteados aproveitarão o benefício da longa vida útil da patente.
Seleção de um fornecedor de excipiente
Escolher o novo excipiente correto é importante, mas a qualidade e a confiabilidade do fornecedor também devem ser avaliadas antes que a escolha final seja feita.
"Ao selecionar um fornecedor de excipiente, as empresas farmacêuticas devem avaliar os critérios de qualidade, bem como as informações de conformidade e segurança disponíveis e a flexibilidade do fornecedor se houver necessidades específicas para o excipiente, como especificações personalizadas ou colaboração em pedidos de patente." - Meera
Em resumo, as empresas farmacêuticas devem procurar um fabricante de excipientes experiente com:
- Processos de fabricação robustos e GMP implementadas
- Um polímero que pode ser fabricado sem ampla variação de lote para lote
- As informações necessárias para garantir à FDA que o excipiente é seguro para uso para a finalidade pretendida, juntamente com os dados de estabilidade.
"A LLS Saúde fabrica excipientes farmacêuticos há décadas e temos experiência em qualidade, regulamentação e fabricação para oferecer suporte a medicamentos desde o desenvolvimento em estágio inicial até o abastecimento comercial. Entendemos os requisitos regulatórios globais e agimos como um verdadeiro parceiro no desenvolvimento de medicamentos, sobretudo quando você está trabalhando com nossos novos polímeros Apinovex e Apisolex." - Robert
Novos excipientes para o sucesso 505(b)(2)
Ao reformular medicamentos na via regulatória 505(b)(2), a escolha do excipiente é crítica e deve equilibrar as necessidades técnicas, do paciente e comerciais. Novos excipientes de um fornecedor experiente com os processos corretos em vigor - como no caso dos polímeros Apinovex e Apisolex - podem ser o principal pilar do desenvolvimento 505(b)(2) bem-sucedido.
Ao aprimorar a formulação de acordo com o TPP e conferir proteção de patente, os medicamentos que incorporam novos excipientes, como os polímeros Apisolex e Apinovex, estão bem posicionados para se beneficiar de uma vantagem competitiva no mercado e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.
