Para desenvolvedores de medicamentos trabalhando em projetos de formas farmacêuticas sólidas orais, a solubilidade e, portanto, a biodisponibilidade, é um desafio significativo. No momento, uma má solubilidade em água impacta cerca de 40 % dos medicamentos atualmente presentes no mercado. Durante o processo de desenvolvimento, até 90% dos potenciais ingredientes farmacêuticos ativos (IFAs) ou novas entidades químicas (NEQs) são pouco solúveis e não podem formar medicamentos viáveis. 1 Na indústria, eles são frequentemente conhecidos como IFAs "pó de tijolo".
No entanto, graças aos avanços na tecnologia e nas técnicas de formulação, está se tornando mais fácil para os desenvolvedores de medicamentos superar os problemas de solubilidade durante os estágios iniciais de desenvolvimento e formulação. Desde o surgimento de novos excipientes até a crescente aceitação de técnicas de dispersão sólida, os formuladores têm novas soluções para adicionar ao seu repertório.
Desafios atuais na formulação de sólidos para dosagem via oral
A biodisponibilidade é definida como a fração de um medicamento administrado que atinge a circulação sistêmica. Uma das preocupações principais ao desenvolver uma formulação sólida de dosagem via oral é o desenvolvimento de um fármaco que possa ser absorvido pela corrente sanguínea e demonstrar um efeito terapêutico.
A solubilidade está inerentemente ligada à biodisponibilidade e, portanto, deve ser abordada primeiro. Se um medicamento não puder ser dissolvido através do trato gastrointestinal (GI) na corrente sanguínea devido à baixa solubilidade, ele não atingirá a circulação sistêmica, resultando, por fim, em uma baixa biodisponibilidade.
Nos últimos anos, o conceito de supersaturação tornou-se cada vez mais aceito como uma abordagem eficaz para aumentar a biodisponibilidade. Isso se deve ao número crescente de medicamentos pouco solúveis em água no processo de desenvolvimento. A absorção de medicamentos no trato gastrointestinal pode ser aprimorada ao projetar formulações que maximizem a concentração intraluminal e vão além da solubilidade de equilíbrio termodinâmico de um IFA. No entanto, grandes desafios são enfrentados pelos cientistas que adotam formulações supersaturadas. Estes incluem controlar a taxa e o grau de supersaturação, utilizando inibidores de precipitação poliméricos, e manter a supersaturação pós-administração. [2]
Outros desafios enfrentados pelos desenvolvedores estão ligados ao desenvolvimento de formas farmacêuticas mais agradáveis para o paciente. Características como tamanhos menores de comprimidos para facilitar a deglutição e uso eficiente do IFA para redução de efeitos colaterais são objetivos comuns na formulação de comprimidos via oral.
Soluções no mercado para enfrentar esses desafios
Dentro da indústria, há uma variedade de formas aceitas de lidar com os desafios de solubilidade em IFAs; duas delas são modificações físicas e químicas. As modificações físicas abrangem técnicas como a nanomoagem, a formação de cocristais e a criação de dispersões sólidas amorfas (DSA). Enquanto isso, técnicas como modificação de pH, formação de sais de medicamento e peguilação são conhecidas como modificações químicas. Dependendo da porção do medicamento em questão e da forma farmacêutica necessária, o método de aprimoramento da solubilidade pode variar. Por exemplo, a nanomoagem pode colocar alguns IFAs sob tensão, levando a uma redução na estabilidade. Em algumas situações, é possível superar isso utilizando excipientes que oferecem qualidades estabilizadoras. No entanto, não há uma solução universal, por isso, é importante escolher as técnicas certas para os IFAs ou NEQs com as quais se está trabalhando.
Além dos problemas de baixa solubilidade já enfrentados pelos desenvolvedores de medicamentos, novos IFAs e NEQs são continuamente descobertos e desenvolvidos, aumentando a necessidade de métodos eficientes para solubilizar e fornecer fármacos que mudam vidas. Além disso, graças à introdução da regulação da FDA (Food and Drug Administration, Administração de Alimentos e Fármacos dos Estados Unidos) 505(b)(2), os formuladores podem agora aproveitar os dados de segurança e toxicidade existentes para melhorar ou otimizar os medicamentos aprovados. O a regulação 505(b)(2) incentiva as empresas farmacêuticas a avaliar novos excipientes, técnicas de formulação, formas de dosagem e combinações de IFA para oferecer melhores opções de tratamento aos pacientes.
Utilizando técnicas de formulação
Redução do tamanho dos IFAs por meio de modificações físicas é uma maneira popular de melhorar a solubilidade. As nanopartículas fornecem muitos benefícios aos formuladores que buscam melhorar a estabilidade, solubilidade e biodisponibilidade e podem ser produzidas a partir de uma variedade de métodos, como a nanomoagem. Micronização e moagem a jato são outras técnicas que podem ser usadas para reduzir o tamanho da partícula à faixa dos mícrons, para melhorar propriedades semelhantes.
A criação de DSAs, por meio de secagem por pulverização ou extrusão por fusão a quente, também é uma abordagem popular para aprimorar IFAs pouco solúveis e criar medicamentos viáveis. Essas técnicas, que dependem de processamento térmico ou de base solvente para dispersar homogeneamente as partículas dos IFAs em polímeros, são usadas há décadas na indústria farmacêutica.
A maioria das DSAs são incorporados em formulações de comprimidos ou cápsulas. Os produtos variam de sistemas de IFAs únicos como Sporanox® (Itraconazol) a comprimidos mais avançados com múltiplos IFAs, como Trikafta® (Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor).
Aproveitando os excipientes
Os veículos/excipientes poliméricos são cruciais para o desenvolvimento das DSAs. A seleção do polímero afeta as propriedades principais, como:
- Melhoria do nível de solubilidade
- Capacidade de carga do medicamento
- Estabilidade do medicamento
- Perfil de liberação do medicamento
- Facilidade de processamento
- Foco no paciente
Existem várias classes estabelecidas de excipientes que têm sido usadas para melhorar a solubilidade, incluindo, mas não se limitando a: Hipromelose (HPMC), HPMC-AS, povidona e copovidona. Embora essas famílias de polímeros sejam geralmente consideradas opções de "primeira escolha" no desenvolvimento de DSAs, o crescente fluxo de IFAs pouco solúveis está gerando interesse em novos materiais. Novos excipientes podem ser facilmente integrados a programas de triagem existentes, como fundição de filme e secagem por spray em pequena escala, para aumentar as chances de sucesso ao formular IFAs pouco solúveis.
Além de seus benefícios técnicos, esses novos polímeros químicos oferecem valor comercial na forma de diferenciação do produto, gerenciamento do ciclo de vida do produto e potencial proteção de patente.
Polímero Apinovex™: uma nova opção para melhorar a solubilidade
Excipientes e técnicas de formulação são usados em conjunto para aumentar a solubilidade de fármacos sólidos com dosagem via oral e criar medicamentos viáveis e eficazes. Excipientes poliméricos, como os polímeros Apinovex™ da LLS Health, são ferramentas valiosas no desenvolvimento de medicamentos baseados em DSAs.
Os polímeros Apinovex [1] são excipientes de ácido poliacrílico de alto peso molecular que permitem aos formuladores de medicamentos melhorar a solubilidade do sistema de classificação biofarmacêutica (SCB) II e IV para desenvolver IFAs eficientes, estáveis e medicamentos de carga elevada em formas farmacêuticas sólidas orais. Com ampla compatibilidade com solventes e IFAs, os polímeros Apinovex podem ser facilmente incorporados em projetos de DSAs existentes.
Em estudos de caso com itraconazol e ritonavir, os polímeros Apinovex permitiram até 80% de carga de medicamento e melhoraram a dissolução do medicamento até 10 vezes em comparação com IFAs cristalinos. A alta capacidade de carga de medicamentos da Apinovex significa que os formuladores podem desenvolver comprimidos menores, mais fáceis de usar e que melhoram a experiência do paciente, mesmo para doses desafiadoras e altas de IFAs.
A tecnologia Apinovex também é patenteada, tornando-se uma opção ideal para produtos e NEQs 505(b)(2) diferenciados. Com os polímeros Apinovex, as empresas farmacêuticas podem resgatar IFAs pouco solúveis em seus processos de produção ou capitalizar com reformulações de IFAs comercializados com maior valor agregado.
O potencial da próxima geração de excipientes de forma farmacêutica sólida oral
A necessidade de novos excipientes e técnicas de formulação para aumentar a biodisponibilidade de IFAs pouco solúveis em água ainda existe. O crescente número de IFAs de SCB Classes II e IV, juntamente com uma crescente demanda por produtos farmacêuticos centrados no paciente, impulsionará a demanda por novas tecnologias comprovadas nos próximos anos.
Muito foco é dado a novas técnicas de formulação para o aumento da solubilidade. No entanto, novos excipientes poliméricos permitem que os formuladores utilizem técnicas de processamento estabelecidas, como secagem por pulverização, para superar seus desafios técnicos. Novas tecnologias comprovadas de polímeros podem oferecer benefícios técnicos importantes para NEQs e permitir que as empresas farmacêuticas percebam o enorme valor nas vias de aprovação 505(b)(2).
Polímeros Apinovex™ são uma nova e poderosa ferramenta para criar formas farmacêuticas sólidas orais centradas no paciente com solubilidade aprimorada. Os polímeros Apinovex permitem aos formuladores atingir seus objetivos técnicos e desenvolver produtos diferenciados que realmente beneficiam os pacientes.
Solicite uma amostra a um especialista da Apinovex hoje
Referências
- Kalepu, S., & Nekkanti, V. (2015). Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects. Acta Pharmaceutica Sinica. B, 5(5), 442–453. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2015.07.003
- Gao, P., & Shi, Y. (2012). Characterization of supersaturatable formulations for improved absorption of poorly soluble drugs. The AAPS journal, 14(4), 703–713. https://doi.org/10.1208/s12248-012-9389-7
